本病病因尚不明确。多数学者不同意促肾上腺皮质激素(ACTH)依赖性到非依赖性过渡的发病机理。已证实ACTH依赖性大结节增生（AIMAH）可由ACTH以外的因素引起，目前已发现抑胃肽(GIP)、精氨酸加压素(AVP)、β2-肾上腺素受体在肾上腺异常表达可引起AIMAH。先天性肾上腺皮质增生最常见的是21羟化酶缺乏，约占95％以上。21羟化酶基因被克隆和定位于6号染色体人白细胞抗原位点，95％的先天性肾上腺皮质增生患者有21羟化酶基因的缺失。现可利用其聚合酶链反应（PCR）探针早在胚泡期诊断出点突变或缺失。尽早的确诊非常重要，否则失盐型患者可有生命危险。在有家族史的患者中明确诊断可从早孕期开始。若在孕6周时开始宫腔内类固醇激素注射治疗，对防止女性胎儿外生殖器男性化非常有效。未来将可能通过正常胚胎的选择和植入技术作为治疗战略。出生后则可通过补充足量肾上腺皮质激素以抑制ACTH的分泌，以抑制肾上腺产生过多的雄激素，维持电解质平衡并阻止骨骺过早愈合。治疗期间应注意生长与骨龄。对外生殖器畸形者需手术矫形，包括保留阴蒂血管与神经的阴蒂缩小术、阴道和外阴成型术。成年后可通过调节肾上腺皮质激素剂量诱导排卵达到怀孕的目的。
某些肾上腺酶的先天缺陷导致类固醇的生成异常。女性则引起假两性畸形，男性生殖器巨大。酶的缺陷伴有胎儿子宫内过量的雄激素产物，在女性苗勒氏导管结构（即卵巢、子宫和阴道）将正常发育，而过量的雄激素在泌尿生殖系和生殖结节内发挥其男性化效应，以致阴道和尿道连接，肥大的阴蒂低且又开放。阴唇往往也肥大，严重者有尿道下裂和隐睾。肾上腺皮质因大部份分泌具有合成代谢的雄性类固醇而导致不同程度的皮质醇不足。延迟治疗则不可避免引起生长受阻，可并发冠心病，会早期死于心肌梗塞。
双侧先天性肾上腺皮质增生可表现为促肾上腺皮质激素（ACTH）分泌增加，引起双侧肾上腺皮质增生。增生的皮质持续大量地合成雄激素和致高血压的盐类皮质素。
20～22碳链酶缺乏导致罕见先天性脂性肾上腺增生，常有类固醇激素生成完全障碍，如无足够的替代治疗，婴儿将早期死亡。
3β-羟类固醇脱氢酶异构酶的缺乏致使孕酮、醛固酮和皮质醇的合成障碍，脱氢异雄酮则过度产生，这种不寻常的综合征特点是低血压、低血糖和男性假两性畸形。女性为不常见的多毛，有变化不定的黑色素沉着。
21-羟化酶的不足或缺乏使17-羧孕酮不能转化为皮质醇，多见的不足有二种形式：
1、多种多样的丢钠，醛固酮低或缺乏；
2、常见的是非丢钠型，多毛、男性化、低血压和色素沉着常见。
17α-羟化酶缺乏，最多见于女性患者，有些到成年表现为皮质醇低水平，ACTH代偿性增高。原发性闭经，性幼稚，很少有男性假两性畸形。盐类皮质激素分泌过多引起高血压，以11-脱氧皮质酮增高为主。
11β-羟化酶缺乏使皮质醇和皮质酮的形成受阻，ACTH释放过高，致深度黑色素沉着。由于11-去氧皮质酮分泌过量而引起高血压，无明显性征异常。
18-羟类固醇脱氢酶缺乏，皮症罕见，为醛固酮生物合成最后一步的特异性阻滞所致。故患者尿钠丢失多，引起脱水和低血压。
青春期后，极少发现多毛和闭经等男性化表现，偶然在中年时引起男性化现象，这种获得性的肾上腺轻度酶的异常称为肾上腺皮质良性男性化现象。
新生女婴外生殖器像有严重的尿道下裂和隐睾，男孩在出生时多为正常，在宫内胎儿已有过量雄激素，故已有明显异常。
未经治疗的患者出现多毛、肌肉发达、闭经和乳房发育，男性患者生殖器官超常地大。雄激素过多抑制促性激素的分泌，致使睾丸萎缩。在极为罕见的情况下，睾丸内有增生的肾上腺皮质残余会使睾丸增大和变硬，绝大多数病人青春期后无精液。由于肾上腺皮质增生，患者3～8岁时身高骤增，以至于比同龄孩子高出许多。大约9～10岁左右过量雄激素致骨骺早期融合，使生长终止，病人成年后较矮小。男女都具有挑衅行为和性欲增强，而致发生社会问题和纪律问题，在某些男孩身上尤为突出。
双侧先天性肾上腺皮质增生如果早期诊断，甚至在手术矫正器官畸形以前即开始抑制促肾上腺皮质激素（ACTH）分泌，那么外观可正常发现，发育也极好延迟治疗则不可避免引起生长受阻，可并发冠心病，会早期死于心肌梗塞在某些女性假两性畸形，治疗后会来月经当畸形不严重或经手术矫正后患者可能怀孕、生育
双侧先天性肾上腺皮质增生患者尿17-酮类醇水平高于同性别同年龄的正常者。尿中孕酮水平早期升高（这比尿17-KS的水平更为敏感，因孕酮是雄激素的前体），血17-羟孕酮水平升高是最敏感的指标，适用于儿童。染色体检查正常，X线检查会发现骨龄早化。侧位尿道膀胱造影会显示阴道、尿道和膀胱。CT扫描可见高度增生的肾上腺。尿道镜可看清开口于尿道后壁的阴道，也能进入阴道并看到子宫。
双侧先天性肾上腺皮质增生患者的饮食宜清淡有营养，注意膳食平衡。多吃谷类，少吃过咸、油腻的食物。多吃蔬果，少吃肉类、辛辣刺激的食物。
双侧先天性肾上腺皮质增生的早期诊断绝对必要。合理的治疗为给予糖皮质激素，即每晚11时口服地塞米松0.5～1.5mg矫正缺失，抑制促肾上腺皮质激素（ACTH）的分泌。对严重的低盐综合征患者氟氢可的松有助于维持血压和体重，可用0.05～0.3mg，依病情严重程度及年龄大小而定。发育以后，可采用手术使阴道与尿道分开，并使阴道口于会阴部的正常位置上。如阴蒂经常勃起，可考虑阴蒂切除。慎重给予雌激素，或出生后即用药调节，可使假两性畸形患者维持女性外观，并改善其心理状态。