一、发病原因
本病属常染色体隐性遗传性疾病，系苯丙氨酸代谢途径中酶的缺陷所致。
二、发病机制
1、苯丙氨酸(phenylalanine，Phe)是人体必需氨基酸，食入体内的Phe一部分用于蛋白质的合成，一部分通过苯丙氨酸羟化酶作用转变为酪氨酸，仅有少量的Phe经过次要的代谢途径在转氨酶的作用下转变成苯丙酮酸。
2、PKU是因苯丙氨酸羟化酶(phenylalaninehydroxylase，PAH)基因突变导致PAH活性降低或丧失，Phe在肝脏中代谢紊乱所致。PKU患者苯丙氨酸羟化酶缺乏，酪氨酸及正常代谢产物减少，血Phe含量增加，刺激转氨酶发育，次要代谢途径增强，生成苯丙酮酸、苯乙酸和苯乳酸，并从尿中大量排出，故称苯丙酮尿症。苯乳酸使患儿尿液具有特殊的鼠尿臭味。高浓度的Phe及其异常代谢产物抑制酪氨酸酶，使黑色素合成障碍。Phe增高影响脑发育，导致智能发育落后及出现小头畸形、抽搐痉挛等神经系统症状。
3、人类PAH基因位于第12号染色体上(12q22～12q24.1)，PAH基因全长约90kb，有13个外显子和12个内含子，外显子长度在57～892bp之间，成熟mRNA约2.4kb，编码451个氨基酸。内含子长度为1～23kb不等。随着分子生物学技术的发展，北京、上海等地已经开展用单链构型多态性分析(SSCP)、变性梯度凝胶电泳(DGGE)、温度梯度凝胶电泳(TGGE)、点杂交及DNA序列分析等技术对PKU病人进行基因分析，在中国人群中发现了30种以上基因突变，发现外显子7和12的突变占的比例相对较高。其中有一些是中国人特有的突变体，这些基因突变分别导致氨基酸置换、翻译提早终止、mPNA剪切异常、阅读框架移位等。
1、患者可能有神经症状和身体上的某些特征举动，如节律性摇晃动作、震颤、腱反射活跃、肌张力增高，重症患者可伴脑性瘫痪，有部分患者婴儿期可合并癫痫发作，多表现为婴儿痉挛症。癫痫发作可随年龄增长而变换发作形式。
2、智力发育迟缓，语言发育障碍尤甚。约80％有脑电图异常，可表现为高峰节律紊乱、灶性棘波等，绝大多数患儿有抑郁、多动、孤独症倾向等精神行为异常，如不进行及时合理的治疗最终将造成中度至极重度的智力低下。
3、有部分患者会合并湿疹等皮肤体征。
根据不同的临床类型，PKU可分为：
1、经典型PKU(classicalPKU)：病儿有典型的临床表现，有程度不等的智能低下，60％属重度低下(IQ低于50)，约1/4病儿有癫痫发作，患者头发，皮肤颜色浅淡，尿液，汗液中散发出鼠臭味，伴有精神行为异常，血Phe浓度>1200μmol/L(20mg/dl)，尿FeCl3-和DNPH试验强阳性。
2、中度型PKU(moderatePKU)：临床表现相对较轻，实验室检查结果同经典型PKU，但是血苯丙氨酸在360～1200μmol/L，患儿对治疗反应较好，血苯丙氨酸浓度较经典型患者易控制。
3、轻型PKU(mildPKU)：临床表现较轻或者无症状，血苯丙氨酸小于120～360μmol/L，见于极少数新生儿或早产儿，或者苯丙氨酸羟化酶残余酶活性较高者。
4、四氢生物蝶呤(BH4)：缺乏症临床上将所有血苯丙氨酸>120μmol/L称为高苯丙氨酸血症，从病因上将高苯丙氨酸血症分二大类：苯丙氨酸羟化酶缺乏和PAH的辅酶——四氢生物蝶呤(tetrahydrobiopterin，BH4)缺乏，两类高苯丙氨酸血症治疗方法不同，早期鉴别诊断十分重要。
小儿苯丙酮尿症应该如何预防：
避免亲缘结婚，杂合子之间不应婚配，开展新生儿筛查以早期发现PKU病儿，早期开始治疗，以防止发生智力低下，对于高危家族，可做产前诊断以决定是否作选择性人工流产，对有本病家族史的夫妇必须采用DNA分析或检测羊水中蝶呤等方法对其胎儿进行产前诊断
一、新生儿筛查
1、新生儿期的PKU患儿无任何临床表现，生后3个月后才渐渐出现PKU的表现，随着预防医学科学的发展，苯丙酮尿症的新生儿筛查已逐步成为常规，新生儿筛查即是通过测定血苯丙氨酸，在群体中对每个新生儿进行筛检，使PKU患儿在临床症状尚未出现之前，而其生化等方面的改变已比较明显时得以早期诊断，早期治疗，避免智能落后的发生，尿三氯化铁(FeCl3)及2，4-二硝基苯肼试验(DNPH)
2、这两种试验阳性反应也可见于枫糖尿症，胱氨酸血症，故并非为PKU特异性试验，需进一步做血苯丙氨酸测定才能确诊，新生儿PKU因苯丙氨酸代谢旁路尚未健全，患者尿液测定为阴性，该方法不能用于新生儿筛查。
二、血苯丙氨酸测定有两种方法
1、Guthrie细菌抑制法：正常浓度1200μmol/L。
2、苯丙氨酸荧光定量法：正常值同细菌抑制法。
三、苯丙氨酸负荷试验
对血苯丙氨酸浓度大于正常浓度，1200μmol/L诊断为PKU，
四、HPLC尿蝶呤图谱分析
0ml晨尿加入0.2g维生素C，酸化尿液后使8cm×10cm新生儿筛查滤纸浸湿，晾干，寄送有条件的实验室分析尿蝶呤图谱，进行四氢生物蝶呤缺乏症的诊断和鉴别诊断。
五、口服四氢生物蝶呤负荷试验
在血Phe浓度>600μmol/L情况下，直接给予口服BH4片20mg/kg，BH4服前，服后2，4，6，8，24h分别取血作Phe测定，对于血Phe浓度
1、可食用的油脂有猪油、牛油、奶油、植物油、芝麻酱等。其他食品如蜂蜜、蔗糖、糖果等也可。
2、供给足够的脂肪和碳水化合物，以保证机体热量的需要。可选用麦淀粉、团粉、藕粉、土豆粉、代藕粉、粉条、粉皮、凉粉、南瓜、藕、胡萝卜、山药等。因这类食物含有苯丙氨酸低，碳水化合物多，可以充饥。
3、婴儿哺乳期可用低苯丙氨酸水解蛋白替代人乳或牛奶。若用牛奶，每日不宜超过250克，另外可添加藕粉、菜水、菜泥等。
4、多吃新鲜蔬菜和水果，补充维生素。如茄子、葱头、柿子、白菜、圆白菜、油菜等。
5、苯丙酮尿症与饮食苯丙氨酸含量有直接关系，须尽早开始低苯丙氨酸饮食治疗。饮食中的苯丙氨酸含量按每日每千克体重15～30毫克计算，蛋白质总量为每日每千克体重2～4克。由于任何食物蛋白质豆含有4～6％的苯丙氨酸，因此，一切富含蛋白质的食物如奶类、蛋类、瘦肉类、干豆类和豆制品等豆必须禁用或少用。
一、小儿苯丙酮尿症治疗前的注意事项
1、预防：避免亲缘结婚。杂合子之间不应婚配。开展新生儿筛查以早期发现PKU病儿，早期开始治疗，以防止发生智力低下。每个新生儿都应该作尿布试验，以便早确诊，早治疗。
2、对有本病家族史的夫妇必须采用DNA分析或检测羊水中蝶呤等方法对其胎儿进行产前诊断。以决定是否作选择性人工流产。
3、目前，我国PKU患儿中约80％基因突变已明确，还有约20％的基因突变机制未明。每个PKU家庭存在两个突变基因，因此基因诊断可有三种结果：
4、两个突变基因均能诊断清楚；2、一个突变基因诊断清楚、另一个突变基因诊断不清；3、两个突变基因均不能诊断清楚。前两种结果可提供产前诊断，第三种结果在鉴别非经典型PKU的前提下，通过连锁分析可以做间接基因诊断时也可进行产前诊断。
5、由于PKU是遗传性疾病，进行基因诊断时需要患儿和父母同时留取血样，同时因突变基因的种类繁多，分析复杂，因此基因诊断应提前在再次怀孕前半年到一年的时间进行，这样才能在妊娠时依据基因诊断结果进行有针对性的产前诊断。
6、苯丙酮尿症在出生后数天就能从血、尿中化验出来。所以目前很多国家已将这种病列为新生儿期普查的疾病。
二、小儿苯丙酮尿症西医治疗方法
1、治疗原则
（1）治疗并发症，缓解并发症的症状。对于苯丙酮尿症本身来说，是没有药物可以治疗的。诊断一旦明确，应尽早给予积极治疗，主要是饮食疗法。开始治疗的年龄愈小，效果愈好
（2）PKU是第一种可通过饮食控制治疗的遗传性代谢病。天然食物中均含一定量苯丙氨酸，低蛋白饮食将导致营养不良，因此要用低苯丙氨酸饮食治疗：
（3）早期治疗：一旦确诊，应立即治疗。开始治疗的年龄越小，预后越好，智能发育可接近正常人。晚治疗者都有程度不等的智能低下。3～5岁后治疗者，可能减轻癫痫和行为异常，但对已存在的严重智能障碍改善不明显。由于新生儿筛查在我国已逐步推广和普及，筛查出的病人往往能在出生1个月内，甚至2周之内得到确诊和治疗，为病儿的健康成长提供了保证。
（4）控制苯丙氨酸摄入：苯丙氨酸是一种必需氨基酸，为生长和体内代谢所必需。PKU患者的智能障碍是由于体内过量的Phe及旁路代谢产物的神经毒性作用而引起，要防止脑损伤，只有减少从食物中摄取苯丙氨酸。血苯丙氨酸应控制在一定范围，以满足其生长发育的需要。一般应保持血苯丙氨酸浓度在120～360μmol/L较为理想。过度治疗将导致苯丙氨酸缺乏，出现嗜睡、厌食、贫血、腹泻，甚至死亡。
（5）调查个体食谱：由于每个患儿对苯丙氨酸的耐受量不同，故在饮食治疗中，仍应根据患儿具体情况调整食谱。低苯丙氨酸奶方治疗至少持续到12岁以上。
（6）家长的合作：是成功的关键因素之一。如果家长充分了解治疗原则，饮食控制得比较合理，病儿的智力发育往往正常。
（7）怀孕前女性患者：成年女性患者在怀孕前应重新开始饮食控制，直到分娩，以免高苯丙氨酸血症影响胎儿。
（8）高危家庭产前诊断：近年来，北京、上海等地都开展了PKU高危家庭产前诊断，通过直接查找基因突变点结合微卫星遗传多态性分析方法(STR，VNTR)，成功地对高危家系实施了产前诊断，取得了良好的社会效益。产前诊断之前必须采集PKU患儿及其父母静脉血作家系连锁分析，产前诊断于孕9～12周取绒毛或16～18周取羊水细胞。由于STR多态连锁分析不是直接检测基因突变，因此在应用中必须注意临床诊断的准确性，千万不能将非PAH基因突变的PKU当成PAH突变的病例来进行连锁分析。在产前诊断中还必须严防样品污染，尤其是母体细胞污染。
2、治疗方法
（1）低苯丙氨酸饮食主要适用于典型PKU以及血苯丙氨酸持续高于1.22mmol/L(20mg/dl)的患者。因此对婴儿可喂给特制的低苯丙氨酸奶粉，到幼儿期添加辅食时应以淀粉类、蔬菜、水果等低蛋白食物为主。苯丙氨酸需要量，2个月以内约需50―70mg/(kg.d)3―6个月约40mg/(kg.d)，2岁均约为25―30mg/(kg.d)，4岁以上约10―30mg/(kg..d)，以能维持血中苯丙氨酸浓度在0.12―0.6mmol/L(2―10mg/dl)为宜。饮食控制至少需持续到青春期以后。饮食中补充酪氨酸可以使毛发色素脱失恢复正常但对智力进步无作用。在限制苯丙氨酸摄入的饮食治疗过程中应密切观察患儿的生长发育营养状况及血中苯丙氨酸水平及副作用。
（2）饮食治疗还必须考虑到个体的差异，由于患儿苯丙氨酸羟化酶的活性缺陷程度差别很大，因此饮食治疗要坚持个体化的原则，而且由于各年龄段患儿蛋白质、热量、苯丙氨酸需要量和耐受量的不同，应根据每个患儿的年龄、体重、血Phe浓度制定和调整食谱，使血苯丙氨酸浓度控制在适当的水平。
3、药物治疗：
（1）对于非典型苯丙酮尿症的治疗除了饮食治疗以外，还应补充多种神经介质，如BH4、多巴、5-羟色胺、叶酸等。对于有其他合并症的患儿应予以对症治疗。例如合并有癫痫发作的患儿，应及早开始进行正规的抗癫痫药物治疗。患有湿疹的患儿在血Phe浓度控制满意后，可自愈，如湿疹严重，可给予外用药对症治疗。脑损伤引起的智力落后是不可逆的，但如果经过智力康复，也会有不同程度的提高，有的甚至可能有显著进步。对于条件许可的家庭，可以考虑对患儿进行智力康复的训练，对于智力重度落后的患儿，训练目的是培养基本生活自理能力，而对于轻中度落后的患儿在培养其生活能力的基础上，还应进行相应的生存技能的训练。
（2）生物蝶呤(biopterin，BH4)用于治疗对低苯丙氨酸饮食无反应的变异型，起初所用生物蝶呤(BH4)剂量为每天2.5mg/kg，由于生物蝶呤(BH4)透过血脑屏障甚少，故多数病儿仍不得不合并应用低苯丙氨酸饮食并辅以左旋多巴每天10～15mg/kg，5-羟色胺每天4mg/kg及卡比多巴(Carbidopa)(一种脱羧抑制剂)每天1～2mg/kg。Kapatos等证实用大剂量生物蝶呤(BH4)时，脑组织中可达到有效的治疗浓度，而且鉴于左旋多巴长期使用可导致幻觉、运动障碍和精神症状等不良作用，5-羟色胺也可引起硬皮病样病变。因此尝试单用大剂量BH4治疗此型PKU，最大剂量曾高达每天40mg/kg。由于每一病儿对BH4的敏感程度不同，故对每个病例的治疗剂量应根据以下临床指标予以调整。